Browsing by Author "MAFIA, AYYOUB"

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    Activation des lymphocytes T cytotoxiques antitumoraux par des ligands antigéniques non naturels : approches pharmacologique et structurale
    (Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1999-01-29) MAFIA, AYYOUB
    Les cellules tumorales portant des antigènes de tumeur peuvent être reconnues et lysées par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Ces antigènes sont des peptides de 8 à 11 acides aminés présentés à la surface des cellules tumorales par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I. Ils représentent des agents thérapeutiques potentiels en immunothérapie antitumorale. Cependant, leur sensibilité aux peptidases et/ou leur faible immunogénicité peuvent limiter leur utilisation. Le but du travail était double : i) élucider les mécanismes de dégradation des antigènes dans les milieux biologiques et comprendre les paramètres impliqués dans la présentation des peptides antigéniques par le CMH. ii) sur la base de ces connaissances, concevoir des analogues non naturels de ces antigènes.Deux approches rationnellês ont été développées en utilisant comme modèle l'antigène tumoral humain MAGE-1.A1 exprimé dans le mélanome et d'autres tumeurs mais pas dans les tissus sains. Dans la première approche, la compréhension des mécanismes de dégradation du peptide MAGE-1.A1 nous a permis de concevoir des analogues portant des modifications structurales minimales mais suffisantes pour conférer la résistance aux peptidases (tin > 24 heures) sans altérer l'antigénicité du peptide. La deuxième approche est basée sur la connaissance des paramètres de liaison de MAGE-1.A1 au CMH qui nous ont permis de synthétiser des analogues ayant de meilleures propriétés de liaison. Nous avons montré qu'il était possible en utilisant des modifications de la structure de MAGE-1.A1 de lui conférer de nouvelles propriétés, dans le but de l'utiliser comme agent thérapeutique, sans modifier sa spécificité antigénique. Nos résultats sont également discutés en terme d'application en immunothérapie antitumorale.