Activation des lymphocytes T cytotoxiques antitumoraux par des ligands antigéniques non naturels : approches pharmacologique et structurale
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Date
1999-01-29
Authors
Journal Title
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Volume Title
Publisher
Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU
Abstract
Les cellules tumorales portant des antigènes de tumeur peuvent être reconnues et lysées par
les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Ces antigènes sont des peptides de 8 à 11 acides
aminés présentés à la surface des cellules tumorales par les molécules du complexe majeur
d'histocompatibilité (CMH) de classe I. Ils représentent des agents thérapeutiques
potentiels en immunothérapie antitumorale. Cependant, leur sensibilité aux peptidases et/ou
leur faible immunogénicité peuvent limiter leur utilisation.
Le but du travail était double : i) élucider les mécanismes de dégradation des antigènes
dans les milieux biologiques et comprendre les paramètres impliqués dans la présentation
des peptides antigéniques par le CMH. ii) sur la base de ces connaissances, concevoir des
analogues non naturels de ces antigènes.Deux approches rationnellês ont été développées en utilisant comme modèle l'antigène
tumoral humain MAGE-1.A1 exprimé dans le mélanome et d'autres tumeurs mais pas dans
les tissus sains. Dans la première approche, la compréhension des mécanismes de
dégradation du peptide MAGE-1.A1 nous a permis de concevoir des analogues portant des
modifications structurales minimales mais suffisantes pour conférer la résistance aux
peptidases (tin > 24 heures) sans altérer l'antigénicité du peptide. La deuxième approche
est basée sur la connaissance des paramètres de liaison de MAGE-1.A1 au CMH qui nous
ont permis de synthétiser des analogues ayant de meilleures propriétés de liaison.
Nous avons montré qu'il était possible en utilisant des modifications de la structure de
MAGE-1.A1 de lui conférer de nouvelles propriétés, dans le but de l'utiliser comme agent
thérapeutique, sans modifier sa spécificité antigénique. Nos résultats sont également
discutés en terme d'application en immunothérapie antitumorale.
Description
Keywords
Lymphocytes T cytotoxiques antitumorale, Ligand antigénique non naturel, Lymphocytes T cytotoxiques antitumorale: Activation, Approche pharmacologique, Approche structurale