Département de Pharmacie

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Browsing Département de Pharmacie by Subject "Adipocyte"

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    CARACTERISATION PHARMACOLOGIQUE DE L'ALPHA2A-RECEPTEUR AI3RENERGIQUE D'ORIGINE HUMAINE. EVALUATION DE SON ROLE DANS LE CONTROLE DE LA LIPOMOBILISATION CHEZ-L'HOMME.
    (Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1989-01-06) GALITZKY, Jean
    1- Nous avons contribué à la caractérisation pharmacologique des récepteurs alpha2-adrénergiques postsynaptiques humains (type alpha2A) en utilisant deux modèles cellulaires: l'adipocyte et la cellule adénocarcinomateuse colique humaine (lignée cellulaire HT 29). Les alpha2-agonistes définis sur les alpha2-récepteurs du système nerveux central sont moins efficients sur le récepteur alpha2-postsynaptique; la clonidine, en particulier, n'exerce que des effets agonistes partiels. Par contre, un nouvel agent hautement sélectif, l'UK-14,304, s'est avéré posséder des propriétés d'agoniste total en tous points équivalentes à celles de l'hormone: l'adrénaline. Les récepteurs alpha2- adrénergiques des deux modèles cellulaires sont similaires sur le plan pharmacologique. Une étude comparative du phénomène d'agonisme partiel ou total a été entreprise sur ces deux types cellulaires. Elle révèle l'existence de comportements distincts entre l'agoniste total et l'agoniste partiel qui sont semblables sur les deux systèmes cellulaires étudiés. 2- Nous avons entrepris une étude visant à définir le rôle des alpha2-récepteurs adipocytaires dans le contrôle de la lipomobilisation chez l'homme. L'étude de la distribution de ces récepteurs alpha2-adrénergiques dans différents dépôts adipeux montre que les récepteurs alpha2-adrénergiques inhibiteurs de la lipolyse sont 2 à 4 fois plus abondants que les bêta-récepteurs stimulants dans les adipocytes des dépôts sous- cutanés fémoraux ou abdominaux. Par contre, dans le tissu profond (omental) bêta- et alpha2-récepteurs sont en proportion équivalente. La mesure de la réponse biologique induite par l'hormone circulante (l'adrénaline) indique que ce sont les tissus les plus richement équipés, en alpha2-récepteurs, qui sont le moins mobilisables . L'étude des effets métaboliques provoqués par l'administration orale d'un alpha2 bloquant chez l'homme (la yohimbine) montre que cet agent est lipomobilisateur avec peu d'effet insulino-sécréteur. Les alpha2-antagonistes pourraient donc être proposés comme adjuvant dans le traitement de l'obésité.
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    SITE "IMIDAZOLINE" ET RECEPTEUR BETA3-ADRENERGIQUE DU TISSU ADIPEUX : Caractérisation et discrimination par rapport aux récepteurs
    (Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1990-03-26) LANGIN, Dominique
    La cellule adipeuse constitue un modèle privilégié pour l'étude des mécanismes d'action des catécholamines. Les études antérieures ont montré que les catécholamines peuvent exercer un effet lipolytique via les récepteurs bêta-adrénergiques et un effet antilipolytique via les récepteurs alpha2-adrénergiques. Les récepteurs alpha2 et bêta- adrénergiques ont été bien caractérisés dans l'adipocyte humain. Cependant, la recherche de modèles expérimentaux a laissé entrevoir de nombreuses disparités fonctionnelles, souvent incomprises. Notre recherche a eu pour objectif d'essayer de comprendre certaines de ces disparités et d'apporter des solutions expérimentales nouvelles. Au cours de ce travail, nous avons décrit l'existence de sites "imidazoline" dans l'adipocyte, contribué à la découverte d'un nouveau radioligand alpha2-adrénergique de grand interêt et démontré la coexistence de trois récepteurs bêta-adrénergiques dans l'adipocyte blanc de la plupart des espèces animales. 1. La première partie des travaux a été réalisée principalement chez le lapin, puis étendue au tissu adipeux humain. Le récepteur alpha2-adrénergique du tissu adipeux de lapin n'avait jamais pu être caractérisé et quantifié avec les radioligands utilisés chez l'homme alors que ce modèle se rapproche le plus de l'homme en ce qui concerne les caractéristiques lipolytiques de l'adrénaline. Notre étude a porté sur l'utilisation de deux nouveaux radioligands tritiés de la famille des imidazolines,113H]idazoxan et son derivé 2-methoxy, le PHIRX821002. Ce dernier, utilisé pour la première fois, a tout d'abord été caractérisé sur un modèle cellulaire possèdant un récepteur alpha2-adrénergique parfaitement identifié, la lignée cellulaire d'adénocarcinome colique humain HT29. Le [3H]RX821002 s'avère être un meilleur outil que la [3H]yohimbine utilisée par la plupart des expérimentateurs. De plus, ce radioligand nous a permis de réaliser une parfaite identification des récepteurs alpha2-adrénergiques du tissu adipeux et du colon de lapin, deux tissus où l'implication fonctionnelle de ces récepteurs semble évidente alors que les radioligands classiques, la [3H]yohimbine et la [3H]rauwolscine, ne sont pas utilisables. Cet agent constitue donc un ligand alpha2-antagoniste d'un grand intérêt. L'[3H]idazoxan, un antagoniste alpha2-adrénergique, se fixe dans ces deux tissus sur des récepteurs alpha2-adrénergiques mais également avec une haute affinité sur des sites non- adrénergiques. Une étude pharmacologique détaillée de ces sites non-alpha2-adrénergiques a été entreprise dans le tissu adipeux de lapin. Une relation structure-affinité des molécules imidazoliniques a pu être dégagée. En particulier, le RX821002 ne se fixe pas sur ces sites. Ces sites se caractérisent par une bonne affinité pour certains imidazolines, guanidines et guanidiniums. Afin de tester l'hypothèse d'une relation éventuelle entre les récepteurs alpha2- adrénergiques et les sites non-adrénergiques, l'étude a été étendue au tissu adipeux humain. Ce tissu contient également un nombre important de sites non-adrénergiques. L'observation des variations des deux types de récepteurs en fonction du dépot de tissu adipeux n'a pas permis de dégager de corrélation entre ces deux familles de sites qui semblent constituer des entités distinctes. Le masquage sélectif à raide d'antagonistes irréversibles des seuls récepteurs alpha2-adrénergiques semble indiquer que les deux sites sont indépendants; la régulation des liaisons de l'[3H]idazoxan et du [3H]RX821002 par les ions sont également différentes. 2. La deuxième partie du travail contient une redéfinition de la réceptivité bêta- adrénergique du tissu adipeux. Pendant de nombreuses années, les études sur l'adipocyte de rat indiquaient une réponse bêta-adrénergique lipolytique "atypique" alors que les études des récepteurs à l'aide de radioligands révèlaient l'existence de récepteurs bêta1-adrénergiques classiques. Au contraire, effets biologiques et études de liaison ne présentaient pas ce type de disparités dans le tissu adipeux humain: les récepteurs impliqués dans la lipolyse étant de types bêtal et bêta2. En utilisant des molécules hautement sélectives (BRL37344, CGP12177, cyanopindolol), nous avons pu montrer qu'il existait en fait trois types de récepteurs bêta- adrenergiques (bêta1, bêta2 et bêta3) dans les tissus adipeux de rat, de hamster, de chien et de lapin. Le récepteur bêta3-adrénergique semble important dans la genèse de l'effet lipolytique des catécholamines dans ces différentes espèces. Par contre, le tissu adipeux sous- cutané humain semble dépourvu de récepteurs bêta3-adrénergiques. Chez le lapin, la réponse bêta3-adrénergique varie selon le dépot de tissu adipeux étudié et l'âge de l'animal. Au cours du développement du tissu adipeux périrénal, la réponse alpha2-adrénergique antilipolytique augmente alors que la réponse bêta3-adrénergique lipolytique diminue.