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    LE VIRUS D'EPSTEIN-BARR EN PATHOLOGIE HUMAINE ETUDE DE QUELQUES INTER•RELATIONS VIRUS - CELLULE NOTE
    (Université MOULOUD MAMMERI de TIZI OUZOU, 1978-04-27) DALENS, Maurice
    La constatation d'une association tres etroite entre la presence d'AC-EB et certaines maladies benignes comme la mononucleose infectieuse, ou malignes comme le lymphome de Burkitt et le cancer du naso-pharynx, a donne au virus-EB un inter-et majeur en pathologie humaine. Cet inter-et a ete d'autant plus avive que la famille des Herpes-virus, a laquelle appartient le virus-EB, possedait deja des representants dont le pouvoir oncogene avait ete bien caracterise : oncoDNAvirus de la maladie de Lucke chez la grenouille et de la maladie de Marek chez la poule. L'EBV appa-raissait alors comme le premier virus humain a potentiel oncogene fortement probable. En outre, le pouvoir oncogene etait par la suite clairement demontre chez d'autres virus de la famille des herpes (HSV et HVA chez le singe) ou seulement suspecte comme pour l'HSV - type 2 chez l'homme. Pour tenter de comprendre la nature des relations du virus-EB avec son hote, it est necessaire d'une part, de connaltre la reponse immunologique de l'hote dans les infections a virus-EB, d'autre part, d'etudier la biologie du virus au cours d'infections experimentales tant in-vitro sur les cellules cibles que in-vivo chez le singe. Notre travail a suivi ces objectifs,puisque nous avons etudie le virus-EB sous trois aspects : l'EBV et son hote - l'EBV et la cellule cible ; l'EBV et son genome.L 'EBV ET SON NOTE A) - INFECTION NATURELLE CHEZ L'HOMME L'EBV infecte tres largement la population humaine adulte. La sero-epidemiologie est en faveur d'une transmission horizontale du virus avec presence des AC-EB transmis passivement au nouveau-n.6, puis decroissance et eventuellement disparition de ces anticorps suivie de leur reapparition, consecutive a l'infection primaire par l'EBV. Le moment de cette infection primaire est tres variable selon les groupes sociaux. Alors qu'une infec-tion tres precoce n'entraine generalement pas de signes cliniques, l'infection du jeune adulte peut entrainer parfois l'apparition du syndrome de mononucleose infectieuse. L'etude de l'apparition des divers types d'AC-EB dans les cas de MNI avec seroconversion en AC-EB a permis a Henle de definir le profil type des AC-EB lors d'une infection primaire. Partant de ce profil d'infection primaire, nous avons mis en evidence deux points qui nous paraissent importants : 1°)- Malgre la preponderance du virus-EB dans l'etiologie de la MNI, it n'existe pas une relation absolue a 100% entre MNI a PBD positifs et profil d'infection primaire par le virus-EB. La MNI n'est donc pas une entite sur le plan etiologique mais un syndrome pouvant relever d'autres causes que l'infection a virus-EB. 2°) - Nous avons caracterise d'autres profils des AC-EB. Ces differents profils traduisent d'autres types de relation existant entre le virus EB et son hate. - infection persistante latente chez les sujets sains. Le profil des AC-EB se caracterise ici par l'absence des AC-EA et la presence des AC-NA a des taux residuels.- infection persistante active chez les sujets presentant un syndrome lym-phoproliferatif malin. La reinfection active par le virus-EB, d'origine pro-bablement endogene, se traduit par l'exacerbation de tous les types d'AC-EB et notamment des AC-EA, avec parfois meme la reapparition des AC-VCA de type IgM. La moyenne d'age assez elevee de ces patients et la longue persistance du taux de ces AC ecartent l'eventualite d'une infection primaire. - recurrence transitoire au cours de maladies aigUes benignes, comme dans certaines affectioas neurologiques, fievres au long cours ou cardiopathies aigUes. - stimulation antigenique passive sans reinfection virale dans les cas de syndromes post-transfusionnels. Les Ag-viraux d'origine exogene (portes par les lymphocytes transfuses) exacerbent la reponse en AC-VCA et AC-NA. Les AC-EA en particulier, qui traduisent la replication virale, n'apparaissent pas dans ce profil. L'existence meme de ces divers profils des AC-EB traduit bien le caractere de virus persistant qui caracterise les herpes-virus come l'herpes simplex ou le cytomegalovirus. B) - INFECTION EXPERIMENTALE CHEZ LE SINGE Nous avons tente de demontrer le pouvoir oncogene du virus EB sur des singes Saimiri. La reinfection chez le singe Saimiri de cellules autologues prealablement transformees par 1'EBV in-vitro, a conduit a l'appa-rition de nodules tumoraux aux points d'inoculation et sur le mediastin. Les cellules tumorales etaient porteuses du genome viral EB et de l'Ag-EBNA, comme pour les cellules biopsiques tumorales du lymphome de Burkitt. La tumorigenicite des lignees lymphoides transformees par l'EBV et l'absence d'oncogenicite du virus-EB par lui-meme injecte directement aux hotes simiens, serait plus favorable a l'hypothese d'un virus-EB ".6acteut que d'un virus-EB "agent iotogique" des syndromes lymphoproliferatifs matins avec lesquels on le trouve associe. L'EBV ET LA CELLULE - CIBLE L'EBV possede la capacite de transformer, i.e. d'immortaliser les lymphocytes normaux en lignees permanentes. Que la lignee soit induite par infection virale in-vitro, ou spontanee a partir des lymphocytes de sujets a serologie EB positive, les lignees lymphoides ainsi obtenues portent toutes le genome viral-EB et l'Ag-EBNA. Ces lignees se revelent toujours porteuses de multiples copies du genome viral EB (Pagano I974). Toutes leslignees porteuses du genome viral-EB sont de type "B" lymphoTde sans exception. Reciproquement, a de rares exceptions pres, toutes les lignees "B" lymphoides sont EBV-genome positives. Nous avons pu verifier qu'in-vitro le lymphocyte'B*est la seule cellule cible du virus-EB. Le lymphocyte peut etre indifferemment d'origine humaine ou simienne. Pour les lymphocytes humains, it peut s'agir de cellules du sang de cordons ou de lymphocytes du sang peripherique d'adultes. Que la lignee soit obtenue spontandment apres explantation directe des lym- phocytes in-vitro, ou induite par infection EBV in-vitro, nous avons vu que le degre d'expression du genome viral depend grandement de la cellule hote. Les lignees derivant de sang de cordon sont essentiellement non productrices, les lignees derivant de lymphocytes d'adultes sont pour moitie productrices, et non productrices, alors que les lignees derivant de BL et de lymphocytes de singe SaTmiri sont essentiellement productrices. Toutes les lignees que nous avons obtenues, quelle que fut l'origine du virus-EB utilise sont de type lymphoblastoide, meme dans le cas des cocultures de cellules tumorales de BL avec les lymphocytes de sang de cordon. Le type lymphoma n'est represents que par les lignees derivant directement des cellules tumorales de BL.Nilsson et Ponten ont bien souligne le caractere particulier des lignees de type lymphoma, derivant du BL,qui se distinguent de toutes les autres lignees lymphoides qu'ils ont denommees de type lymphoblastoide.Les lignees derivant de BL sont monoclonales et representatives de cellules biopsiques tumorales (Fialkow et al. I973), elles portent toujours une translocation sur le chromosome I4(Nanolov et al.I972). Dans ces lignees, le genome viral est essentiellement present sous forme episomale circulaire et fermee, tandis qu'une faible part est integree lineairement au DNA cellulaire (Adams et al. I975a). Le caractere particulier des cellules de lignees de BL et l'existence 4 de lignees B lympholdes non porteuses de virus-EB soulevent d nouveau le probleme : l'EBV est-il 1'agent etiologique du BL, ou n'est-il simplement qu'un"virus de passage" ? Dans l'hypothese du "virus de passage", on comprend mal pourquoi ii n'en serait pas de meme pour tour les autres syndromes lymphoproliferatifs, non-Burkitt, survenant chez des sujets porteurs d'AC-EB. Chez ces sujets, on n'a jamais encore trouve l'association particuliere entre le genome EBV et la cellule tumorale identique a l'association decrite dans le cas du BL. Dans l'hypothese du virus-EB agent etiologique, on est alors surpris par la tres large distribution de ce virus dans des conditions benignes et l'absence de differents sous-types de virus EB. Dans notre etude, nous n'avons pas pu caracteriser l'existence de differents sous-types de virus-EB a partir du virus relache par nos lignees productrices etablies spontanement et pourtant d'origines tres variees. Ni agent causal, ni virus de passage, l'EBV pourrait etre un agent co-carcinogene pour lequel le determinisme de l'expression genetique de la cellule hote (ou cellule cible) serait le facteur determinant. La connaissance biologique du virus-EB evoluerait plus rapidement si l'on disposait d'un systeme cellulaire totalement permissif a l'infection virale. Par la genetique somatique, nous envisageons d'etudier l'expression du genome viral dans les hybrides cellulaires entre lymphocytes B, relativement permissifs et lymphocytes T non permissifsla l'infection virale. L' EBV ET SON GENOME A) - CAPACITE DE TRANSFORMATION Alors que pour les autres virus oncogenes a DNA, it a ete montre que la capacite de transformation est dependante dune tres petite partie du genome viral, deux de nos experimentations nous amenent a penser que la part du genome EB responsable du pouvoir transformant, serait relativement importante. 1°) - Nos essais de transfection par le DNA du virus B95.8 n'ont pas et-6 couronnes de succes. Cet echec nous a amene a penser que la fonction de transformation requiert, peut-etre pour s'exprimer l'integralite de la molecule de DNA-viral, ou en tout cas, l'integrite d'une large part de ce genome. Le traitement pour preparer ce DNA, si menage soit-il, aurait entraine la perte de cette fonction. 2°) - Lorsque nous avons etudie l'inactivation sequentielle du genome viral par les UV, la fonction de transformation, pour le virus 885.8 est apparue comme relativement sensible aux UV. Cette capacite de transformation disparaissait en meme temps que la capacite d'induire l'Ag-EBNA. B) - CAPACITE D'INDUCTION DE L'Ag-EA L'inactivation sequentielle du genome viral par les UV a montre queipour le virus P3HR1, la fonction d'induction de l'Aq-EA sur les cellules Raji etait exceptionnellement resistante a l'irradiation. 1°) - Si la cellule cible utilisee est non porteuse du genome viral EB residant, cette capacite d'induire l'Ag-EA apparalt beaucoup plus sensible. Nous avons pu estimer que la fonction precoce d'induction de l'Ag-EA sur les cellules cibles EBV-genome negatives, requiert l'integrite d'au moins la moitie du genome viral infectant. 2°) - D'autre part, l'exceptionnelle resistance aux UV de cette fonction d'induction de l'Ag-EA, lorsque les cellules cibles sont les cellules Raji ou Daudi, est en faveur dune complementation entre le genome viral superinfectant et le genome-EB residant, porte par les cellules de ces lignees. Si la biologie du virus-EB a rapidement progress-6, it n'en reste pas moins que les aspects cliniques des infections a virus-EB restent tres flous. La pathogenie de la MNI reste obscure, meme si certaines formes peuvent etre attribuees incontestablement au virus-EB, et, la question majeure de savoir si le virus-EB est ou non oncogene chez l'homme, c'est-a-dire, responsable du BL africain et du npc, reste encore entierement posee. Les nombreux travaux suscites par le virus-EB serviront en outre de mode-le a l'etude des autres virus persistants existant chez l'homme et qui ont ete delaisses jusqu'a ces derniers temps.