MISE AU POINT ET EVALUATION D'UN NOUVEAU RADIOLIGAND IODE SPECIFIQUE POUR L'IMAGERIE TOMOSCINTIGRAPHIQUE DES NEURORECEPTEURS AUX OPIOIDES
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Date
1995-06-21
Authors
Journal Title
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Volume Title
Publisher
Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU
Abstract
Résumé : les techniques d'imagerie par tomographie d'émission à
positon (TEP) et par tomographie d'émission monophotonique (TEM)
se sont beaucoup développées depuis une dizaine d'années, en
particulier pour l'étude des neurorécepteurs. Elles nécessitent
l'utilisation de radiotraceurs spécifiques possédant des propriétés
physicochimiques, biochimiques et pharmacologiques précisément
adaptées.
En ce qui concerne les récepteurs aux opioïdes, la
diprénorphine, antagoniste non sélectif de la famille des 6,14-endo-
éthèno-oripavines, a été largement utilisée dans des études de TEP
après marquage avec le [11C] et le [18F]. Cependant, très peu
d'études par TEM ont été effectuées avec des ligands iodés.
Musachio & Lever [1992] ont décrit deux dérivés iodés, 6-O- et 17-
N-iodoallyl diprénorphines (6-O-IA-DPN et 17-N-IA-DPN),
synthétisés à partir de la thébaïne en huit étapes et présentant une
affinité pour les récepteurs aux opioïdes de 1,35 nM (Ki) et de 23,4
nM (Ki), c'est-à-dire plus faible pour le dérivé 6-O-IA-DPN et
nettement moins bonne pour le dérivé 17-N-IA-DPN que celle de la
DPN (Ki = 0,2 nM). Par ailleurs, Tafani [1993] a trouvé que la
méthode de marquage directe de la diprénorphine par substitution
électrophile en ortho du groupe hydroxyle phénolique a conduit à
une diminution importante de l'affinité d'un facteur 28.
Afin de ne pas (ou peu) modifier les caractéristiques
pharmacologiques du radioligand et d'éviter une procédure
d'obtention trop lourde, nous avons réalisé la synthèse d'un
nouveau ligand iodé spécifique à partir de la diprénorphine comme
produit de départ en utilisant les méthodes de
radioiododéstannylation. Ces méthodes sont intéressantes car elles
permettent d'introduire la fonction iodoallyle sur certaines
positions éloignées du noyau aromatique, comme par exemple la
position alcool tertiaire en 7a.
Le but de notre travail a donc été de développer un analogue
iodé de la diprénorphine : la [E]-7a-O-iodoally1 diprénorphine, et
d'en étudier les propriétés physicochimiques, biochimiques et
pharmacologiques afin de savoir si ce nouveau radioligand pourrait
permettre l'étude des neurorécepteurs aux opioïdes par les
techniques de TEM.
La synthèse de la [E]-7a-O-iodoallyl diprénorphine a été
réalisée en trois étapes : d'abord une protection régiospécifique de
l'hydroxy du phénol en position 3-C de la diprénorphine par
acétylation puis une greffe du vinylstannane préalablement
synthétisé en deux étapes sur l'alcool tertiaire en position 7a ; la
déprotection de la fonction phénolique en 3-C a lieu simultanément
au cours de cette étape. Les méthodes utilisées pour la synthèse de
la [E]-7a-O-stannylDPN permettent d'obtenir des rendements
supérieurs à 95 %. Enfin la radioiodation de ce précurseur 7a-O-
stannylDPN a été réalisée en milieu acide en utilisant l'iodogène
comme agent oxydant par la méthode de iododéstannylation.
L'iodation par déstannylation permet d'obtenir la [125I]-7a-O-
iodoallylDPN avec une forte radioactivité spécifique (80 TBq/mmole
-2200 Ci/mmole), une excellente pureté radiochimique (supérieure
à 95 %) et un haut rendement de radiomarquage (90 %).
L'étude des propriétés de liaison "in vitro" de la [125I]-7a-O-
iodoally1DPN pour les récepteurs aux opioïdes a été réalisée sur
fractions membranaires de cerveau de souris. L'affinité de ce
radioligand est excellente (Ki = 0,4 ± 0,03 nM) et comparable à celle
de la diprénorphine. Les propriétés de liaison "in vivo" de ce
radioligand (passage de la BHE, liaison cérébrale spécifique,
biodistribution tissulaire, métabolisation et sélectivité) ont été
étudiées sur cerveau de souris après injection i.v. Les résultats
obtenus, 20 minutes après administration, ont montré que 0,16 %
de la dose injectée de [125I]-7a-O-iodoallylDPN avait franchi la BHE
et que 63 % de la liaison cérébrale du radioligand était spécifique et
non sélective pour les récepteurs centraux aux opioïdes. Ce dérivé
iodé conserve les propriétés pharmacologiques de type antagoniste
de la diprénorphine. Des images autoradiographiques ont été
réalisées, 20 minutes après injection i.v. de 200 pmoles de [125I]-
7a-O-iodoally1DPN chez la souris. Ces études ont permis d'obtenir
des images de la distribution spécifique de ce radioligand sur les
neurorécepteurs centraux aux opioïdes de type et x.
Au total, ce travail a consisté à mettre au point un procédé de
synthèse et de marquage de la [1251]-7a-O-iodoally1 diprénorphine,
radioligand de haute affinité pour les récepteurs centraux aux
opioïdes. Ce nouveau radiotraceur spécifique devrait pouvoir être
utilisé chez l'homme pour étudier ces systèmes par les techniques
de TEM.
Description
Keywords
NEURORECEPTEUR :OPIOIDE, IMAGERIE TOMOSCINTIGRAPHIQUE, RADIOLIGAND IODE, RADIOLIGAND IODE :EVALUATION