Etude des voies de signalisation associées à la stabilité des microtubules et au chimiotactisme induits par le récepteur à tyrosine kinase ErbB2, dans le cancer du sein
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Date
2012-10-30
Authors
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Volume Title
Publisher
Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU
Abstract
ErbB2/l-1er2 est un récepteur à activité tyrosine kinase dont la surexpression dans le cancer du
sein est corrélée à un mauvais pronostic. Son activation aberrante conduit à une prolifération
cellulaire accrue, la survie et la migration cellulaire. L'activation d'ErbB2 induit de
nombreuses voies de Signalisation. Cependant, la contribution exacte des différentes voies à la
motilité cellulaire et au processus métastatique reste à explorer. L'objectif de notre travail
était d'étudier le réseau de signalisation associé à la migration chimiotactique dépendante
d'ErbB2 et de déterminer la contribution des microtubulcs à ce processus.
Nous avions déjà identifié une nouvelle voie de signalisation par laquelle ErbB2 contrôle la
capture des microtubules au cours de la migration cellulaire. ErbB2 recrute un module de
signalisation qui comporte l'effecteur d'ErbB2 Memo, la GTPase RhoA, et la formine mDia I.
Ce complexe réprime l'activité de GSK3, pour permettre la localisation à la membrane
plasmique d'un complexe de capture des microtubulcs comprenant le suppresseur de tumeur
APC et la spectraplakine ACF7.
Dans ce travail, nous avons étudié le mécanisme par lequel ErbB2 contrôle la dynamique des
microtubulcs et le chimiotactisme.
Nous avons montré que la voie Memo/ACF7 est impliquée dans le chimiotactisme via la
capture des microtubulcs, et que la phospholipase PLCy 1, un autre effecteur d'ErbB2,
participe également à la capture des microtubulcs. Sa signalisation rejoint la voie Memo en
amont de GSK3 via les PKC classiques. PLCyl agit aussi indépendamment de la voie Mcmo
via aPKCÇ.
Nous avons également montré que la voie de signalisation PI3K est impliquée dans le
chimiotactisme grâce à la stabilisation des microtubules. Nos résultats suggèrent que la
stabilisation des microtubulcs dépendante de PI3K implique l'inhibition de GSK3 et la
phosphorylation de la Stathmine une protéine déstabilisatrice des microtubules, par la kinase
PAK 1.
Nous avons constaté, tout au long de ce travail que les défauts dans la capture et/ou stabilité
des microtubulcs sont en corrélation étroite avec la perturbation du chimiotactisme et que la
restauration des microtubules dans la protrusion rétablit l'orientation des cellules.
Sur la base de ces résultats, nous avons proposé un modèle, basé sur un processus en deux
étapes, qui décrit la régulation de la dynamique des microtubules en aval du récepteur ErbB2.
Tout d'abord, les microtubulcs sont capturés lors de la formation de la protrusion cellulaire.
Puis, ils sont stabilisées à l'avant des cellules. Ces deux étapes sont régies par des voies de
signalisation différentes. Ces voies complémentaires coordonnent la capture des microtubulcs
et la stabilité des microtubules pour contrôler la réponse chimiotactique.
Description
Keywords
signalisation ErbB2, chimiotactisme, microtubules